Имбрувика (капсулы 140 мг № 90) Джонсон & Джонсон ООО Россия Силаг АГ Швейцария в аптеках города Артёмовскийа

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-002811
Дата регистрации:	12.01.2015
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	ООО "Джонсон & Джонсон" - Россия
Дата переоформления:	28.11.2016
Дата окончания действия:	12.01.2020
Срок введения в гражданский оборот:	5 лет
Торговое наименование лекарственного препарата:	Имбрувика
Международное непатентованное или химическое наименование:	Ибрутиниб

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
капсулы	140 мг	2 года	В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		120 шт. - флаконы - короба картонные- In-Bulk 120 шт. - флаконы - пачки картонные- 90 шт. - флаконы - короба картонные- In-Bulk 90 шт. - флаконы - пачки картонные-
капсулы	140 мг	2 года	В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		120 шт. - флаконы - пачки картонные- 120 шт. - флаконы - пачки картонные- In-Bulk 90 шт. - флаконы - пачки картонные- 90 шт. - флаконы - пачки картонные- In-Bulk

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (готовой ЛФ)	Каталент СТС ЛЛС	10245 Hickman Mills Dr., Kansas City, Missouri (MO) 64137, USA	США
2	Производитель (готовой ЛФ)	Силаг АГ	Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland	Швейцария
3	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Силаг АГ	Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland	Швейцария
4	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Уфимский витаминный завод" (ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА")	450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28	Россия
5	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Силаг АГ	Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland	Швейцария
6	Выпускающий контроль качества	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Уфимский витаминный завод" (ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА")	450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28	Россия
7	Выпускающий контроль качества	Силаг АГ	Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland	Швейцария

Фармако-терапевтическая группа противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор

Код АТХ	АТХ
L01XE27	Ибрутиниб

Имбрувика (Imbruvica)
Действующее веществоИбрутиниб
Лекарственная форма:  капсулы

Состав:

1 капсула содержит: действующее вещество: ибрутиниб - 140,0 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 151,4 мг, кроскармеллоза натрия - 23,0 мг, натрия лаурилсульфат - 14,0 мг, магния стеарат - 1,6 мг; капсула: титана диоксид, желатин, чернила Opacode® S-1-17822 и Opacode® S-1-17823; состав чернил: глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле), железа оксид черный, n-бутанол, 2-пропанол, аммония гидроксид 28 %, пропиленгликоль.
Описание:

Твердые желатиновые капсулы № 0, корпус и крышечка белого цвета с надписью черными чернилами "ibr 140 mg" на крышечке. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинкиназы
АТХ:  

L.01.X.E.27   Ибрутиниб
Фармакодинамика:

Механизм действия

Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

Лимфоцитоз

В начале терапии у большинства пациентов (75%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получавших препарат Имбрувика, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня и с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших препарат Имбрувика. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых нескольких недель лечения препаратом Имбрувика (медиана - 1,1 недели), и обычно разрешается с медианой 8,0 и 18,7 недель у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом соответственно. У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (т.е. свыше 400 000/мкл).

Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших препарат Имбрувика.
Фармакокинетика:

Всасывание

Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой времени достижения максимальной концентрации (Тmах) 1-2 часа. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2,9 % (90 % доверительный интервал для значений от 2,1 % до 3,9 %) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба.

Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) у пациентов при дозе 560 мг составляет 953 ± 705 нг*ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUClast) до уровня 60 % от концентрации при приеме за 30 минут до еды, через 30 минут после еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97,3 %, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. Объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss) составлял 683 л, а кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составляет около 10000 л.

Метаболизм

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная равновесная концентрация дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата.

По результатам исследований in vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Выведение

Клиренс при внутривенном введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно.

Период полувыведения ибрутиниба равен 4-6 часам.

После однократного перорального приема [14С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90 % радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 часов, большая часть (80 %) выводилась через кишечник, и менее 10 % - почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1 % от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (от 65 лет и старше)

По результатам популяционного анализа фармакокинетики возраст не оказывает значимого влияния на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Дети (от 18 лет и младше)

Исследований фармакокинетики препарата Имбрувика у пациентов младше 18 лет не проводилось.

Пол

Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Пациенты с нарушением функции почек

Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10 % от дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У больных с нарушением функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) никакой коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.

Пациенты с нарушением функции печени

Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушением функции печени без злокачественных новообразований, принимавших препарат

Имбрувика натощак в дозе 140 мг. AUClast ибрутиниба увеличивалась в 2,7, 8,2 и 9,8 раза у пациентов с нарушением функции печени легкой (n=6, класс А по Чайлд-Пью), средней (n= 10, класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (n=8, класс С по Чайлд-Пью) степени соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени и составляет 3,0%, 3,8% и 4,8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3%. Концентрация несвязанного ибрутиниба (AUCunbound,last) увеличивается примерно в 4,1, 9,8 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

Показания:

Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой. Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом.

Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема (МВ), которые получили, по крайней мере, один курс терапии или в качестве первой линии терапии у пациентов, непригодных для химиотерапии.

Противопоказания:

- известная гиперчувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб или вспомогательные компоненты, содержащиеся в лекарственной форме;

- беременность и период грудного вскармливания;

- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены);

- тяжелые нарушения функции почек;

- тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью);

- пациенты на диализе;

- совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum));

- совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е.

С осторожностью:

Препарат Имбрувика должен применяться с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный приём с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Препарат Имбрувика должен применяться с осторожностью в случае совместного применения с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.
Беременность и лактация:

Беременность

К настоящему моменту нет контролируемых исследований препарата Имбрувика у беременных женщин. По результатам исследований у животных, препарат Имбрувика способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.

Препарат Имбрувика не следует использовать во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Имбрувика. Женщинам, использующим гормональный метод контрацепции, необходимо начать дополнительно применять барьерный метод контрацепции. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии препаратом Имбрувика, а также в течение 1 месяца после окончания терапии. Если данный препарат применяется во время беременности, или у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии препаратом Имбрувика, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.

Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка во время терапии препаратом Имбрувика и в течение 3 месяцев после ее завершения.

Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших данный препарат перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раз выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих препарат в дозе 560 мг в сутки) сопровождалось увеличением числа пост­имплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердца и крупных сосудов). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/сут и выше (примерно в ?5,6 раз выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг в сутки) вызывал снижение массы плода.

Ибрутиниб также применялся перорально у беременных кроликов в течение периода органогенеза в дозах 5, 15 и 45 мг/кг/сутки. При применении в дозах 15 мг/кг/сутки и выше ибрутиниб вызывал пороки развития скелета (сращение сегментов грудины), а при применении в дозе 45 мг/кг/сутки ибрутиниб увеличивал частоту возникновения пост­имплантационной гибели плода. Ибрутиниб вызывал пороки развития плода у кроликов при применении в дозе 15 мг/кг/сутки (при этом концентрация ибрутиниба в крови примерно в 2 раза выше таковой у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, принимающих ибрутиниб в дозе 560 мг в сутки, и примерно в 2,8 раз выше концентрации ибрутиниба в крови у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или с макроглобулинемией Вальденстрема, принимающих ибрутиниб в дозе 420 мг в сутки).

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком у человека, и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Имбрувика.

Способ применения и дозы:

Внутрь.

Препарат Имбрувика следует принимать 1 раз в сутки, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой; открывать, разламывать или разжевывать капсулы запрещается. Препарат Имбрувика не допускается запивать грейпфрутовым соком.

Препарат Имбрувика следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для терапии рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны составляет 560 мг (четыре капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки.

Хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемия Вальденстрема

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и макроглобулинемии Вальденстрема составляет 420 мг (три капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки.

Коррекция дозы

В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться. Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол), и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A.

В случае развития или усиления негематологической токсичности 3 степени и выше, нейтропении 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить.

После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (то есть будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приема препарата Имбрувика в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на одну капсулу (на 140 мг в сутки). При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Имбрувика. Рекомендуемые коррекции дозы для данных проявлений токсичности описаны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика.

Эпизод токсичности	Модификация дозы после восстановления исходного значения у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны	Модификация дозы после восстановления исходного значения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или с макроглобулинемией Вальденстрема
Первый	Возобновить терапию в дозе 560 мг в сутки	Возобновить терапию в дозе 420 мг в сутки
Второй	Возобновить терапию в дозе 420 мг в сутки	Возобновить терапию в дозе 280 мг в сутки
Третий	Возобновить терапию в дозе 280 мг в сутки	Возобновить терапию в дозе 140 мг в сутки
Четвертый	Отменить препарат Имбрувика

Пропуск дозы

Если очередная доза препарата Имбрувика не будет принята в запланированное

время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.

Особые группы пациентов

Дети (от 18 лет и младше)

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей не оценивалась.

Пациенты с нарушением функции ночек

Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях препарата Имбрувика участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо обеспечивать адекватный уровень гидратации, а также на регулярной основе измерять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Ибрутиниб метаболизируется в печени. По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 280 мг в сутки (две капсулы). Для пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 140 мг в сутки (одна капсула). Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).
Побочные эффекты:

Данные о побочных эффектах основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период.

Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами (?20 %) являются: нейтропения, анемия, диарея, скелетно-мышечная боль, инфекции верхних дыхательных путей, кровоподтеки, сыпь, рвота и лихорадка. Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами степени 3 и 4 (?5 %) являются: анемия, нейтропения, пневмония и тромбоцитопения.

Побочные действия, связанные с терапией, проводимой по показанию лимфома из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз или макроглобулинемия Вальденстрема и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (?1/10 случаев), часто (?1/100 и <1/10 случаев), нечасто (?1/1000 и <1/100 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. Побочные действия, связанные с терапией, у пациентов, получавших терапию ибрутинибом но показанию лимфома из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз или макроглобулинемия Вальденстрема и побочные действия, отмеченные в

пострегистрационный период

Системно-органный класс	Частота	Побочное действие
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония* Инфекции верхних дыхательных путей Инфекции мочевыводящих путей Синусит* Инфекции кожи*
	Часто	Сепсис*
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Нейтропения Тромбоцитопения Анемия
	Часто	Фебрильная нейтропения Лейкоцитоз Лимфоцитоз
	Нечасто	Лейкостаз
Нарушения со стороны метаболизма и питания	Часто	Дегидратация Гиперурикемия
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Головокружение Головная боль
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	Нечеткость изображения
Нарушения со стороны сердца	Часто	Фибрилляция предсердий
Нарушения со стороны сосудов	Очень часто	Кровотечения* Носовое кровотечение Кровоподтеки* Петехии
	Часто	Субдуральная гематома
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея Рвота Стоматит*
		Тошнота Запор
	Часто	Сухость во рту
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Сыпь*
	Нечасто	Ангионевротический отёк Крапивница
	Частота неизвестна	Эритема
Нарушения со стороны опорно­двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто	Артралгия Скелетно-мышечная боль*
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата	Очень часто	Лихорадка Периферические отеки

* - включает несколько терминов нежелательных реакций

Прекращение терапии и снижение дозы вследствие возникновения побочных действий Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика по показанию лимфома из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз или макроглобулинемия Вальденстрема, около 4% прекращали терапию вследствие возникновения побочных действий. Такие побочные действия включали инфекции и субдуральная гематому.

Побочные действия, приводившие к снижению дозы, отмечались примерно у 7% пациентов.

Пожилые пациенты

Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, 59 % были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечались побочные действия степени 3 и выше (53 % пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 42 % более молодых пациентов). Побочными действиями степени 3 и выше, более часто наблюдавшимися у пожилых пациентов, являются: пневмония, фибрилляция предсердий и инфекции мочевыводящих путей.

Передозировка:

Данные о передозировке препаратом Имбрувика ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали данный препарат в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для препарата Имбрувика отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.
Взаимодействие:

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A.

Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме

Следует избегать совместного применения препарата Имбрувика и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A, поскольку данные лекарственные препараты способны повышать концентрацию ибрутиниба.

В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (Cmax и AUC0-last) в 29 и 24 раза соответственно. Максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n= 19) ингибиторы изофермента CYP3A не было выявлено значимого увеличения токсичности. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат) и с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон). Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A, и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A. Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Имбрувика следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A.

Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме

В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами изофермента CYP3A снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90 %. Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.

Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба

По результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования CYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более, чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие препарата Имбрувика с другими лекарственными препаратами, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.

По результатам исследований in vitro ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина или других основных транспортеров, за исключением ОСТ2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами Р-гликопротеина. Ибрутиниб является слабым ингибитором Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-гликопротеина и BCRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) должны приниматься с интервалом не менее 6 часов до или после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).
Особые указания:

Геморрагические осложнения

Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших препарат Имбрувика, с тромбоцитопенией и без нее. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, например, кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые геморрагические осложнения (некоторые из них являлись фатальными), включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.

Из исследований II и III фазы препарата Имбрувика исключались пациенты, которым требовалась терапия варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин и другие антагонисты витамина К не следует применять в сочетании с препаратом Имбрувика. Необходимо избегать употребления таких пищевых добавок, как рыбий жир и препараты витамина Е. При применении препарата Имбрувика у пациентов, которым требуется назначение других антикоагулянтов или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов, может увеличиваться риск возникновения кровотечений. В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.

Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

Лейкостаз

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддержива